Diagnostic/Commentaires

1-Définition du syndrome BAP1(Weisner et al 2011) :
Syndrome génétique familial autosomique dominant lié à une mutation germinale du gène BAP1. (614327 : OMIM database). Entraîne une suspectibilité génétique envers un spectre tumoral. Des mutations sporadiques du gène BAP1 (non associées à un risque d’autres cancers) peuvent aussi être observées de manière isolées dans des tumeurs mélaniques oculaires et cutanées et d’autres tumeurs.
2-Gène BAP1 (BRCA1 associated protein-1) (Revue par Murali et al 2013)
Gène suppresseur de tumeur, localisé en 3p21. A un rôle dans la réparation de l’ADN, la régulation de la transcription, le remodelage de la chromatine.
3-Lésions cutanées associées à la mutation BAP1 (Revue par Murali et al 2013)
En cas de mutation germinale (forme familiale) : tumeurs mélanocytaires cutanées atypiques souvent multiples (cytologie épithélioïde ou spitzoïde), mélanomes cutanés, mélanomes uvéaux. Les patients peuvent aussi présenter des tumeurs extracutanées. Les plus fréquemment retrouvées sont le carcinome rénal à cellules claires et le mésothéliome. D’autres tumeurs (adénocarcinome pulmonaire, méningiome, carcinome neuroendocrine, paragangliome) ont été décrites en petit nombre et nécessitent une confirmation à plus grande échelle avant d’intégrer le spectre tumoral de ce syndrome.
En cas de mutation sporadique : absence de contexte familial. Une seule tumeur cutanée est présente. La mutation sporadique de BAP1 est aussi observée dans les mélanomes oculaires où elle représente un facteur de risque d’évolution métastatique. (Ventii KH et al 2008). Elle est également observée dans les cancers de la prostate, de l’ovaire, colo rectal, du sein, du poumon, du pancréas, du tractus biliaire, de l’estomac et du SNC.
4-Particularités cliniques et histologiques des lésions mélaniques cutanées BAP1 mutées
En cas de mutation germinale (forme familiale): cliniquement, apparition de lésions cutanées multiples dans la 2ème décade, de la même couleur que la peau à brun-rouge. Elles mesurent 5 mm en moyenne et varient de 0 à 50 lésions. Ni retard mental, ni dysmorphie ne sont associés. On observe une prédominance féminine, sans explication pour le moment (Wiesner et al 2011) (Carbone et al 2012)
En cas de forme sporadique (Wiesner et al 2012) : les lésions présentent le même aspect clinique que dans la forme familiale, mais sans survenue de lésions multiples.
L’aspect histologique est similaire dans les deux formes (Wiesner et al 2012) : la lésion présente une architecture dermique superficielle, pure le plus souvent. Elle forme des plages ou des nappes denses de cellules, sans gradient de maturation. La cytologie est composée de mélanocytes épithélioïdes, aux noyaux pléomorphes, comportant des vacuoles intracytoplasmiques et un cytoplasme amphophile. On note parfois la présence d’un infiltrat inflammatoire au sein de la lésion. Les lésions sont peu pigmentées et on note peu de figures de mitose.
5-Profil immunohistochimique
Marquage BAP1 nucléaire ubiquitaire. Perte de l’expression nucléaire en cas de mutation BAP1.
6-Mécanisme d’altération génétique
Sur le premier allèle, mutation germinale et sur le second allèle, survenue d’un second « hit », qui entraîne une inactivation du gène. (Wiesner et al 2011).
7-Pronostic
Lésions mélaniques cutanées : risque de transformation maligne faible. La conjonction de la perte bi allélique de BAP1 avec mutation de Braf non suffisante pour la survenue de mélanome. (Wiesner et al 2011).
8-Forme composite/combinées des lésions mélaniques BAP1 mutées
Dans formes familiales : 1 lésion de type Atypical Spitzoid Tumor (AST) BAP1 mutée, associée à un naevus composé commun. (Wiesner et al 2011)
Dans formes sporadiques : pas de lésion composite décrite, mais aspect « congenital-like » pour 2 des lésions de type AST BAP1 mutées décrites. (Wiesner et al 2012)
9-Diagnostic différentiel
Dans notre cas précis de nodule au sein d’un naevus congénital : nodule de prolifération (naevus congénitaux du nouveau-né, nodules dermiques, parfois volumineux, cellules fusiformes, rares mitoses (attention si plus de 6 au grossissement X40), ulcération possible, évolution favorable). (EPU tumeurs mélaniques Lyon 2012).
Lésion spitzoïde : mais présence d’une hyperplasie épidermique et granuleuse, de corps de Kamino, de fentes de rétraction entre les nids de cellules jonctionnelles et le derme adjacent. Pas de perte de BAP1 en immunohistochimie. Pas de mutation Braf. (Wiesner et al 2012)
10-Coexistence mutation BAP1-BRAF
Il existe à ce jour 16 cas décrits de lésions mélanocytaires BAP1 mutées (mutation sporadique) et présentant une mutation concomitante de Braf (V600E). (Busam et al.2013 et Wiesner et al 2012)
11-Particularités de notre cas
1ère association décrite d’une lésion mélanique BAP1 mutée au sein d’un naevus congénital.
12-Prise en charge lésion BAP1 mutée
Interrogatoire à la recherche d’ATCD personnels ou familiaux de tumeurs mélaniques ou d’autres tumeurs du spectre BAP1. Proposition de consultation en oncogénétique afin d’authentifier la mutation germinale et fond d’œil à la recherche d’une lésion mélanocytaire bénigne, à surveiller, ou un mélanome uvéal.

Références

1-Wiesner T, Obenauf AC, Murali R, Fried I, Griewank KG, Ulz P, Windpassinger C, Wackernagel W, Loy S, Wolf I, Viale A, Lash AE, Pirun M, Socci ND, Rütten A, Palmedo G, Abramson D, Offit K, Ott A, Becker JC, Cerroni L, Kutzner H, Bastian BC, Speicher MR. Germline mutations in BAP1 predispose to melanocytic tumors. Nat Genet. 2011 Aug 28;43(10):1018-21.
2- Murali R, Wiesner T, Scolyer RA. Tumeurs associated with BAP1 mutation . Pathology 2013 Feb;45(2) :116–26.
3- Carbone M et al. BAP1 cancer syndrome: malignant mesothelioma, uveal and cutaneous melanoma, and MBAIT J translational Medecine 2012, 10:179.
4- Wiesner T, Murali R, Fried I, Cerroni L, Busam K, Kutzner H, Bastian BC. A distinct subset of atypical Spitz tumors is characterized by BRAF mutation and loss of BAP1 expression. Am J Surg Pathol. 2012 Jun;36(6):818-30
5- Ventii KH, Devi NS, Friedrich KL, Chernova TA, Tighiouart M, Van Meir EG, Wilkinson KD. BRCA1-associated protein-1 is a tumor suppressor that requires deubiquitinating activity and nuclear localization. Cancer Res. 2008 Sep 1;68(17):6953-62
6- EPU tumeurs mélaniques Lyon 2012.
7- Busam KJ, Sung J, Wiesner T, von Deimling A, Jungbluth . A. Combined BRAFV600E-positive Melanocytic Lesions With Large Epithelioid Cells Lacking BAP1 Expression and Conventional Nevomelanocytes. Am J Surg Pathol 2013;37:193–9

Propositions de diagnostics